Indução com Misoprostol – SCIMED – Análise crítica

O autor do SCIMED de forma a demonstrar que a Obstetrícia não era a única especialidade a usar o Misoprostol off-label, referiu a Urologia e Cirurgia Pediátrica, quando não é usado nem para disfunção eréctil, nem para cirurgia cardio-pediátrica. Confundiu o misoprostol(1) com uma substância (e fármacos) diferente, o Alprostadilo(2), apesar de ambas serem Prostaglandinas E1

A forma como o Misodel/Mysodelle foi abordado nesta publicação revela um claro desconhecimento do lado prático da obstetrícia em Portugal e não só. Se o Misodel/Mysodelle demonstrou ter mais efeitos adversos comparativamente à dinoprosterona, e com um custo bastante superior (1), claro que estava destinado ao fracasso. Não chega um medicamento ser registado, tem, também, que ser efectivamente reconhecido na prática clínica o seu custo-benefício e segurança. Em Janeiro de 2018 a Ferring lança um comunicado de alerta aos profissionais de saúde sobre os efeitos adversos do Mysodelle(2). Basicamente o  Misodel/Mysodelle  “nasceu e morreu”, e será retirado do mercado a nível mundial, como pude confirmar junto da farmacêutica Ferring por e-mail .

Quanto ao Angusta (25 ug, de administração oral, o que é recomendado pela Biblioteca Cochrane) é sem dúvida um medicamento cujo processo de registo deixa qualquer pessoa em alerta e com muitas perguntas. Basicamente este medicamento foi registado ao abrigo de um programa de uso compassivo (3), o que vai contra tudo o que possa fazer sentido no contexto do Misoprostol e induções (4, 5), e foi, portanto, alvo de crítica na Dinamarca (6).  Não deixa de ser intrigante que apesar de 29.000 mulheres terem sido induzidas ao abrigo de um programa de uso compassivo, e mesmo assim, nem a segurança, nem a eficácia foram comprovadas (3).

O autor SCIMED fez uma afirmação errada sobre o Misoprostol, e que fundamentou de forma falaciosa. Como referência foi usado um artigo de opinião sobre o uso off-label do Misoprostol, quando o respectivo artigo não aborda sequer o uso do Misoprostol nessas patologias. Ou seja, nesta frase procurou dar-se a ideia de mais uma vantagem do Misoprostol (prostaglandina E1) em relação à dinoprosterona (prostaglandina E2), quando ambas as substâncias activas podem ser usadas tanto em caso de asma (1, 2,3), como de pré-eclâmpsia (4). Relativamente à pré-eclâmpsia não foi referenciada a Cochrane, com uma revisão de 2014 sobre o assunto (4), demonstrando o autor SCIMED  pouco rigor nas fontes de sustentação do artigo.

Efectivamente a maioria das recomendações consideram o Misoprostol para maturação cervical, mas dizer “todas e mais algumas”, é incorrecto. Países como o Reino Unido (1), a Austrália (2) e o Japão (3) mantêm o Misoprostol  fora das suas recomendações. Em França, no início de 2018 o Cytotec foi retirado do mercado pela farmacêutica Pfizer, devido aos efeitos adversos do seu uso em ginecologia e obstetrícia(4, 5). Portanto, o que eu disse no programa A Tarde é Sua sobre o Reino Unido e o Misoprostol é verdade, e quem fez incorrer os leitores em erro foi a publicação do SCIMED.

O autor SCIMED deveria ter referido Mysodelle (fármaco) em lugar de Misoprostol (substância activa), assim como eu no programa A Tarde é Sua deveria ter referido Cytotec (fármaco), em vez de Misoprostol (substância activa). Preciosismos, mas que podem fazer a diferença, é um facto.

Esta frase baralha os leitores, dando a entender que o Misoprostol não constava das recomendações do Reino Unido devido ao factor preço e aos resultados do estudo Expedite. Acontece que a análise que o NICE fez não foi do Misoprostol comumente usado, o Cytotec, mas sim do Mysodelle (Misodel), o tal fármaco recente e que vai ser retirado do mercado a nível mundial. Como anteriormente foi referido no Reino Unido o Misoprostol (Cytotec) só está indicado para induções em caso de morte fetal, e o Mysodelle não foi considerado nas recomendações do NICE.

Como se pode verificar na minha intervenção no programa A Tarde É Sua, referia-me à norma da DGS sobre o Consentimento Informado Escrito (1). A ausência de referência ao consentimento informado, por parte do autor do SCIMED, leva a pensar que não só desconhece esta norma da DGS, como o procedimento em si. O consentimento informado faz parte de uma boa conduta clínica, actual (2), e torna-se ainda mais importante quando se trata de medicamentos off-label, mesmo que sejam usados “à força toda”, fazendo uso de palavras do Dr. João Cerqueira. Por existir alternativa ao Misoprostol off-label para indução do parto – a dinoprosterona – o consentimento informado eleva-se a outra dimensão, com obrigatoriedade de maior detalhe, na garantia dos direitos básicos dos cidadãos (3).

O facto da DGS (ou qualquer outra organização que emita recomendações) referir o Misoprostol na sua norma (4), não é sinónimo de uma garantia de segurança para as Mulheres (5), pois a norma da DGS, ao colocar como hipótese a via de administração vaginal (e 50 µg de dosagem), não reflecte o melhor conhecimento científico existente sobre o Misoprostol para induções, nomeadamente a revisão da Cochrane de 2014. A acrescentar à questão científica, não fez igualmente menção ao facto de o Misoprostol ser off-label, e portanto, carecer de um Consentimento Informado escrito, ao abrigo da norma 15/2013.

Resumindo, o autor do SCIMED apesar de querer transmitir uma mensagem de promoção de informação científica e boas práticas, demonstrou não fazê-lo, ao não reconhecer o melhor conhecimento existente para o Misoprostol em induções. Não teve também sentido crítico nem isenção para com os seus pares, e foi displicente ao omitir a temática do consentimento informado, fundamental na prática clínica.

Claramente a sequência que se fez destas duas revisões carece de rigor e verdade científica. Na de 2015 (segunda referência usada) foi analisada apenas a eficácia das prostaglandinas, e na de 2016 (primeira referência usada, sem a data ser mencionada), foi analisado o custo-eficácia de todos os métodos de indução, ou seja, a de 2016 mais abrangente e completa que a primeira, e não o contrário, como se dá a entender no artigo do SCIMED.

Podemos verificar que nas recomendações para indução do trabalho de parto na Austrália, a não segurança do Misoprostol, e exclusão desta substância, tem como referência esta última meta-análise de 2016 . Ou seja, não faz qualquer sentido passar a ideia de que as orientações do NICE poderão vir a ser alteradas com base nestas conclusões, visto que os investigadores assumem que há que continuar a investigação no custo-eficácia ( e claro na segurança como uma leitura atenta da revisão nos faz perceber).

O autor SCIMED quis passar a mensagem de que apesar do fracionamento manual não ser recomendado, que tanto isso, como dosagens entre as 20 μg e as 200 μg, não colocariam as grávidas e os fetos em risco. Ao analisar as respectivas fontes verifico que:

1ª fonte – É um estudo primário de controlo randomizado (considerados de melhor qualidade, mas de pouca força para implicações clínicas por ser individual) e que analisou a comparação entre uma dose única vaginal de 50 μg e doses múltiplas de 25 μg. Sendo a via de administração a vaginal, lamento até que tenha sido usado como referência. No entanto, concluiu que uma dose única de 50 μg seria eficaz para obtenção de partos vaginais em 24 horas.

2ª fonte – É uma meta-análise (portanto de maior força científica), que mais uma vez a via de administração analisada é a vaginal. Contudo, como se pode verificar, por questões de segurança a dosagem recomendada é de 25 μg. No entanto, existe uma crítica (a) que apesar de um dos autores ter conflito de interesses, os comentários que faz a esta meta-análise são bem pertinentes.

3ª fonte – Trata-se de um artigo de alguns dos autores de revisão sistemática de 2016 sobre o custo-eficácia de vários métodos de indução, que vem apelar para que os protocolos de indução com Misoprostol se resumam de uma vez por todas a 25 μg de administração oral, para que efectivamente mais investigação fiável seja obtida. Alerta inclusive para a enorme disparidade de dosagens.

Lamentavelmente, o autor não  considerou na questão da segurança a já assumida por si fonte de credibilidade, a Biblioteca Cochrane, e a última revisão sobre o Misoprostol para induções(4).

Mais, a própria FDA (Food and Drug Administration) dos E.U.A. (a homologa do nosso INFARMED) alerta que a segurança do Misoprostol em grávidas não está confirmada(5).

O autor do SCIMED fez passar uma perigosa mensagem de segurança do Misoprostol, mesmo em situações de dosagens num intervalo entre as 20 ug e as 200 ug, isto é 10 vezes superior à dosagem mínima. Em momento algum foi referida a importância da via de administração ser efectivamente a oral.

O autor encaminha os leitores para duas referências. A primeira, é uma revisão da Cochrane que tem bem explícito que existe uma outra revisão em que anula a administração por via vaginal como uma possibilidade, mas que lamentavelmente o autor SCIMED considerou como uma via de administração cientificamente fundamentada, ignorando as conclusões do autor da revisão. A segunda, uma referência que de todo tem por objectivo informar sobre “as vantagens do Misoprostol”. É sim o artigo dos mesmos investigadores de várias meta-análises e revisões sistemáticas (já referidos anteriormente : AD Weeks,K Navaratnam,e Z Alfirevic),  e que neste último artigo escrito em 2017,  vêm solicitar que, de uma vez por todas, a dosagem e via de administração do Misoprostol usada em obstetrícia seja a considerada pela revisão da Cochrane: 25 ug via oral, para que mais investigação possa ser conduzida. As vantagens que estão claramente reconhecidas no Misoprostol para induções são: partos vaginais induzidos em menos de 24H, estabilidade à temperatura ambiente (o que felizmente para os hospitais portugueses não deveria ser um problema) e o baixo custo.  Resumindo: afirmo e sustento o que disse no programa A Tarde é Sua.

A referência usada pelo SCIMED é um artigo de revisão (1) e não uma revisão sistemática, como se pode confundir pelas palavras do autor. Não tem por objectivo que o Misoprostol passe a ser usado em cesarianas anteriores, mas sim, frisar que a fundamentação que existe é insuficiente, e levantar a questão sobre, se o Misoprostol deve continuar a não ser prescrito em induções com cesarianas anteriores. Mais uma vez o autor deu supremacia a um artigo de fraca qualidade para sustentar a ideia que faz querer passar de total segurança do Misoprostol, incluindo até em cesarianas anteriores, e não usou referências de alta qualidade científica ( revisões sistemáticas), como a Biblioteca Cochrane, mais especificamente uma revisão de 2017 (2) sobre o tema, e que explicarei melhor no grupo três desta análise à publicação do SCIMED.

O autor SCIMED continua a demonstrar total desconhecimento da prática obstétrica em Portugal, baralhando o Misoprostol – Misodel (Mysodelle), com o Misoprostol- Cytotec, sendo que o primeiro não foi sequer comercializado em Portugal.   Procurou  desvalorizar um dos efeitos adversos mais preocupantes, a taquissistolia (hiperestimulação uterina), pelo recurso possível a tocolíticos ( fármacos para diminuir a frequência e intensidade das contrações).

Ao analisar as fontes verifico que:

1ª Fonte – Trata-se de um comunicado do Governo do Reino Unido a alertar para o risco que o Mysodelle  pode representar por taquissistolia e não resposta aos tocolíticos. Ou seja, um fármaco que nada tem a ver com o Misoprostol usado em Portugal, mas que, mostrou que 200 ug de Misoprostol, mesmo em dispositivo de libertação vaginal, teve uma incidência de hiperestimulação de 13%.

Parece que só o autor do SCIMED é que entendeu que a não resposta aos tocolíticos seria um risco “extremamente raro”, visto que essa situação fez com que a farmacêutica  emitisse um comunicado aos profissionais de saúde, como já foi anteriormente referenciado (3) . Em Outubro de 2018 é publicado um artigo patrocinado pela Ferring,  de análise entre o misoprostol e a dinoprosterona (4). Uma leitura que ajuda a entender as razões que podem ter levado a Ferring à decisão de retirar o fármaco do mercado, e que corrobora muitas das minhas preocupações sobre o misoprostol.

2ª Fonte – O autor entende como “engraçada” a controvérsia sobre os riscos que a hiperestimulação pode representar para o bebé, e usa como suporte para sustentar a ideia de “controvérsia” um estudo com uma amostra reduzida. O que não é de todo “engraçado” é o autor SCIMED preferir estudos de pouca força comparativamente com revisões da Cochrane (5), mais recentes, e já publicadas à data em que o artigo foi escrito. É que estudos consegue-se encontrar para praticamente tudo o que queremos argumentar. A referência 6, por exemplo, demonstra o oposto do que o estudo que o SCIMED evocou, e com uma amostra bem superior.

O ano em que a taxa de mortalidade infantil foi a “mais baixa desde que há registos” foi 2010, com 2,5, e não 2017. O ano de 2017 foi realmente um ano de nova descida, mas em 2018 os números voltaram aos 3,2 (mas isso o autor SCIMED não sabia, tendo em conta que o artigo foi escrito antes de 2018 ter findado). A mortalidade infantil define-se pelo número de crianças que morrem até ao um ano de idade por cada 1.000 nascimentos, e que, portanto, se há especialidade médica a “aplaudir” é a de Pediatria.

O autor deveria ter recorrido a  indicadores que reflectem melhor os cuidados em obstetrícia, nomeadamente a mortalidade perinatal (fetos que nascem sem vida, ou bebés que morrem na primeira semana), neonatal (bebés que morrem no primeiro mês de vida) e a materna (mortes de mulheres devido a gravidez ou após o parto por cada 100.000). Focando-me no ano de 2017, para que possa ser comparável, os números foram:
Perinatal – 3,3 (em 2016 foi de 3,9 e 2018 de 4)

Neonatal – 1,8 (em 2016 foi de 2,3 e 2018 de 2,1)

Materna – 10,4 (em 2016 foi de 8)

São efectivamente número quantitativos que nos posicionam muito bem a nível mundial desde há 50 anos. Mas convém fazer uma pausa nos aplausos que já duram meio século, para que os números qualitativos possam ser efectivamente melhorados. Pois indicadores de qualidade em saúde materno-infantil como a taxa de cesarianas, de episiotomia, de prematuridade, mostra-nos que estamos entre os piores da Europa (2,3). Relativamente aos números de mortalidade materna de 2017, de momento, aguardam uma justificação absoluta, que ao abrigo da portaria nº 310/ 2016 (4) não se entende como estão por apurar.

Resumindo, estes são “aplausos” antigos e esgotados, como analisei no livro Nascer Saudável no capítulo 2, “ O Estado da nossa Nação”.

O autor coloca em vantagem a eficácia ( partos vaginais em 24 horas) versus a segurança ( menos efeitos adversos), isto é, o autor não referiu, e que a conclusão desta revisão da Cochrane refere, é que, por um lado, o Misoprostol vaginal apesar de mais eficaz, tem maior incidência de hiperestimulação uterina (logo menos seguro pelo risco de sofrimento fetal). Por outro, esta mesma revisão da Cochrane, para que não haja dúvidas refere que “A via de administração vaginal não deve continuar a ser investigada, pois outra revisão Cochrane mostrou que a via oral de administração é preferível à via vaginal.” Basicamente o SCIMED transmite uma informação nada rigorosa sobre o conteúdo em causa da Cochrane.

Com base no já referido artigo de revisão, foi transmitida a perigosa mensagem de que o Misoprostol até em induções com cesarianas anteriores seria seguro, usando incorrectamente a revisão da Biblioteca Cochrane de 2014 (1), quando a Cochrane alerta precisamente para o oposto. Mais, existe uma revisão de 2017 (2) que reafirma a não indução com Misoprostol em cesarianas anteriores, e não foi sequer referenciada. Fica-se com a ideia de que o autor nem sequer leu as respectivas revisões da Cochrane, mas apenas o artigo onde foi referida.